Introduksjon
I farmasøytisk forstand refererer et renrom til et rom som oppfyller GMPs aseptiske spesifikasjoner. På grunn av de strenge kravene til oppgraderinger av produksjonsteknologi i produksjonsmiljøet, er laboratorierensrom også kjent som «vokteren av avansert produksjon».
1. Hva er et rent rom
Et rent rom, også kjent som et støvfritt rom, brukes vanligvis som en del av profesjonell industriell produksjon eller vitenskapelig forskning, inkludert produksjon av legemidler, integrerte kretser, CRT-, LCD-, OLED- og mikro-LED-skjermer, etc.
Et renrom er utformet for å opprettholde ekstremt lave nivåer av partikler, som støv, luftbårne organismer eller fordampede partikler. Mer spesifikt har et renrom et kontrollert forurensningsnivå, som er spesifisert av antall partikler per kubikkmeter ved en spesifisert partikkelstørrelse.
Et renrom kan også referere til et gitt inneslutningsrom der det er iverksatt tiltak for å redusere partikkelforurensning og kontrollere andre miljøparametere som temperatur, fuktighet og trykk. I farmasøytisk forstand er et renrom et rom som oppfyller kravene i GMP-spesifikasjonene definert i GMP-aseptiske spesifikasjoner. Det er en kombinasjon av ingeniørdesign, produksjon, etterbehandling og driftskontroll (kontrollstrategi) som kreves for å konvertere et vanlig rom til et rentrom. Rene rom brukes i mange bransjer, der små partikler kan ha en negativ effekt på produksjonsprosessen.
Rene rom varierer i størrelse og kompleksitet og er mye brukt i bransjer som halvlederproduksjon, legemidler, bioteknologi, medisinsk utstyr og biovitenskap, samt kritisk prosessproduksjon som er vanlig innen luftfart, optikk, militæret og energidepartementet.
2. Utviklingen av renrom
Det moderne renrommet ble oppfunnet av den amerikanske fysikeren Willis Whitfield. Whitfield, som ansatt ved Sandia National Laboratories, designet den originale designen for renrommet i 1966. Før Whitfields oppfinnelse møtte tidlige renrom ofte problemer med partikler og uforutsigbar luftstrøm.
Whitfield designet renrommet med en konstant og strengt filtrert luftstrøm for å holde rommet rent. De fleste produksjonsanleggene for integrerte kretser i Silicon Valley ble bygget av tre selskaper: MicroAire, PureAire og Key Plastics. De produserte laminære strømningsenheter, hanskerom, renrom og luftdusjer, samt kjemikalietanker og arbeidsbenker for "våtprosess"-konstruksjon av integrerte kretser. De tre selskapene var også pionerer innen bruk av teflon til luftpistoler, kjemikaliepumper, skrubbere, vannpistoler og annet utstyr som var nødvendig for produksjon av integrerte kretser. William (Bill) C. McElroy jr. fungerte som ingeniørsjef, tegneromsleder, QA/QC og designer for de tre selskapene, og designene hans la til 45 originale patenter til datidens teknologi.
3. Prinsipper for luftstrøm i renrom
Rene rom kontrollerer luftbårne partikler ved å bruke HEPA- eller ULPA-filtre, ved bruk av laminære (enveis strømning) eller turbulente (turbulente, ikke-enveis strømning) luftstrømprinsipper.
Laminære eller enveis luftstrømssystemer leder filtrert luft i en konstant strøm nedover eller horisontalt til filtre som er plassert på veggen nær renromsgulvet, eller resirkuleres gjennom hevede perforerte gulvpaneler.
Laminære luftstrømningssystemer brukes vanligvis i over 80 % av renromstaket for å opprettholde konstant luft. Rustfritt stål eller andre ikke-avstøtende materialer brukes til å konstruere laminære luftstrømningsfiltre og hetter for å forhindre at overflødige partikler kommer inn i luften. Turbulent, eller ikke-ensrettet luftstrøm, bruker laminære luftstrømningshetter og uspesifikke hastighetsfiltre for å holde luften i renrommet i konstant bevegelse, men ikke all i samme retning.
Ru luft forsøker å fange opp partikler som kan være i luften og drive dem ned på gulvet, hvor de går inn i filteret og forlater renromsmiljøet. Noen steder vil det også legges til vektorrenrom: luft tilføres i de øvre hjørnene av rommet, vifteformede hepa-filtre brukes, og vanlige hepa-filtre kan også brukes med vifteformede lufttilførselsuttak. Returluftuttak er plassert på den nedre delen av den andre siden. Forholdet mellom høyde og lengde i rommet er vanligvis mellom 0,5 og 1. Denne typen renrom kan også oppnå renslighet i klasse 5 (klasse 100).
Rene rom krever mye luft og har vanligvis kontrollert temperatur og fuktighet. For å redusere kostnadene ved å endre omgivelsestemperaturen eller fuktigheten, resirkuleres omtrent 80 % av luften (hvis produktegenskapene tillater det), og den resirkulerte luften filtreres først for å fjerne partikkelforurensning samtidig som den opprettholder riktig temperatur og fuktighet før den passerer gjennom renrommet.
Luftbårne partikler (forurensninger) svever enten rundt. De fleste luftbårne partikler legger seg sakte, og sedimentasjonshastigheten avhenger av størrelsen deres. Et godt designet luftbehandlingssystem bør levere frisk og resirkulert filtrert ren luft til renrommet sammen, og føre partikler bort fra renrommet sammen. Avhengig av driften blir luften som tas fra rommet vanligvis resirkulert gjennom luftbehandlingssystemet, hvor filtre fjerner partikler.
Hvis prosessen, råmaterialene eller produktene inneholder mye fuktighet, skadelige damper eller gasser, kan ikke denne luften resirkuleres tilbake til rommet. Denne luften blir vanligvis sluppet ut i atmosfæren, og deretter suges 100 % frisk luft inn i renromssystemet og behandles før den kommer inn i renrommet.
Mengden luft som kommer inn i renrommet er strengt kontrollert, og mengden luft som slippes ut er også strengt kontrollert. De fleste renrom er trykksatte, noe som oppnås ved å gå inn i renrommet med en høyere lufttilførsel enn luften som slippes ut fra renrommet. Høyere trykk kan føre til at luft lekker ut under dører eller gjennom de uunngåelige små sprekkene eller hullene i ethvert renrom. Nøkkelen til god renromsdesign er riktig plassering av luftinntak (tilførsel) og avtrekk (eksos).
Når man planlegger et renrom, bør plasseringen av tilførsels- og avtrekksristene (returristene) prioriteres. Innløps- (taket) og returristene (på et lavere nivå) bør plasseres på motsatte sider av renrommet. Hvis operatøren trenger å beskyttes mot produktet, bør luftstrømmen være vekk fra operatøren. Det amerikanske FDA og EU har svært strenge retningslinjer og grenser for mikrobiell forurensning, og plenum mellom luftbehandleren og viftefilterenheten og klebrige matter kan også brukes. For sterile rom som krever klasse A-luft, er luftstrømmen ovenfra og ned og er ensrettet eller laminær, noe som sikrer at luften ikke blir forurenset før den kommer i kontakt med produktet.
4. Forurensning av renrommet
Den største trusselen mot forurensning i renrom kommer fra brukerne selv. I medisin- og farmasøytisk industri er kontroll av mikroorganismer svært viktig, spesielt mikroorganismer som kan skilles ut fra huden og avsettes i luftstrømmen. Å studere den mikrobielle floraen i renrom er av stor betydning for mikrobiologer og kvalitetskontrollpersonell for å evaluere de skiftende trendene, spesielt for screening av medikamentresistente stammer og forskning på rengjørings- og desinfeksjonsmetoder. Den typiske renromsfloraen er hovedsakelig relatert til menneskelig hud, og det vil også være mikroorganismer fra andre kilder, for eksempel fra miljøet og vann, men i mindre mengder. Vanlige bakterieslekter inkluderer Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium og Bacillus, og soppslekter inkluderer Aspergillus og Penicillium.
Det er tre viktige aspekter ved å holde renrommet rent.
(1). Renrommets indre overflate og dets interne utstyr
Prinsippet er at materialvalg er viktig, og daglig rengjøring og desinfeksjon er enda viktigere. For å overholde GMP og oppnå renslighetsspesifikasjoner, bør alle overflater i renrommet være glatte og lufttette, og ikke produsere sin egen forurensning, det vil si uten støv eller rusk, korrosjonsbestandige, enkle å rengjøre, ellers vil det gi et sted for mikrobiell reproduksjon, og overflaten bør være sterk og holdbar, og ikke sprekke, knuse eller bulke. Det finnes en rekke materialer å velge mellom, inkludert dyre dagadpaneler, glass, osv. Det beste og vakreste valget er glass. Regelmessig rengjøring og desinfeksjon bør utføres i samsvar med kravene til renrom på alle nivåer. Hyppigheten kan være etter hver operasjon, flere ganger om dagen, hver dag, med noen få dagers mellomrom, en gang i uken, osv. Det anbefales at operasjonsbordet rengjøres og desinfiseres etter hver operasjon, gulvet desinfiseres hver dag, veggen desinfiseres hver uke, og rommet rengjøres og desinfiseres hver måned i henhold til renromsnivået og de fastsatte standardene og spesifikasjonene, og det bør føres journaler.
(2). Kontroll av luft i renrom
Generelt er det nødvendig å velge et passende renromsdesign, utføre regelmessig vedlikehold og gjøre daglig overvåking. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot overvåking av flytende bakterier i farmasøytiske renrom. De flytende bakteriene i rommet ekstraheres av en flytende bakterieprøvetaker for å trekke ut et visst volum luft i rommet. Luftstrømmen passerer gjennom en kontaktskål fylt med et spesifikt kulturmedium. Kontaktskålen vil fange opp mikroorganismene, og deretter plasseres skålen i en inkubator for å telle antall kolonier og beregne antall mikroorganismer i rommet. Mikroorganismer i det laminære laget må også detekteres ved hjelp av den tilsvarende flytende bakterieprøvetakeren i det laminære laget. Arbeidsprinsippet ligner på romprøvetaking, bortsett fra at prøvetakingspunktet må plasseres i det laminære laget. Hvis trykkluft er nødvendig i det sterile rommet, er det også nødvendig å utføre mikrobiell testing på trykkluften. Ved hjelp av den tilsvarende trykkluftdetektoren må lufttrykket til trykkluften justeres til riktig område for å forhindre ødeleggelse av mikroorganismer og kulturmedier.
(3). Krav til personell i renrom
Personell som arbeider i renrom må få regelmessig opplæring i teori om forurensningskontroll. De går inn og ut av renrommet gjennom luftsluser, luftdusjer og/eller garderober, og de må bruke spesialdesignede klær for å dekke huden og naturlig forekommende forurensninger på kroppen. Avhengig av klassifiseringen eller funksjonen til renrommet, kan personalets klær bare kreve enkel beskyttelse som laboratoriefrakker og hetter, eller de kan være helt tildekket og ikke eksponere hud. Renromsklær brukes for å forhindre at partikler og/eller mikroorganismer slippes ut fra brukerens kropp og forurenser miljøet.
Renromsklær må i seg selv ikke frigjøre partikler eller fibre for å forhindre forurensning av miljøet. Denne typen personellforurensning kan redusere produktets ytelse i halvleder- og farmasøytisk industri, og det kan føre til kryssinfeksjon mellom medisinsk personell og pasienter i helsevesenet, for eksempel. Verneutstyr for renrom inkluderer verneklær, støvler, sko, forklær, skjeggbeskyttelse, runde hatter, masker, arbeidsklær/laboratoriefrakker, frakker, hansker og fingerbeskyttelse, ermer og sko- og støveltrekk. Typen renromsklær som brukes, bør gjenspeile renrommet og produktkategorien. Lavnivårenrom kan kreve spesielle sko med helt glatte såler som ikke tåler støv eller smuss. Av sikkerhetsmessige årsaker kan imidlertid ikke skosålene forårsake sklifare. Renromsklær er vanligvis nødvendig for å komme inn i renrommet. Enkle laboratoriefrakker, hodeplagg og skotrekk kan brukes for renrom i klasse 10 000. For renrom i klasse 100 kreves heldekkende beskyttelsesklær, beskyttelsesklær med glidelås, vernebriller, masker, hansker og støveltrekk. I tillegg bør antallet personer i renrommet kontrolleres, med et gjennomsnitt på 4 til 6 m2/person, og operasjonen bør være skånsom, og unngå store og raske bevegelser.
5. Vanlig brukte desinfeksjonsmetoder for renrom
(1). UV-desinfeksjon
(2). Ozondesinfeksjon
(3). Gasssterilisering Desinfeksjonsmidler inkluderer formaldehyd, epoksyetan, peroksyeddiksyre, karbolsyre og melkesyreblandinger, osv.
(4) Desinfeksjonsmidler
Vanlige desinfeksjonsmidler inkluderer isopropylalkohol (75 %), etanol (75 %), glutaraldehyd, klorheksidin, osv. Den tradisjonelle metoden for å desinfisere sterile rom i kinesiske farmasøytiske fabrikker er å bruke formaldehyd-fumigering. Utenlandske farmasøytiske fabrikker mener at formaldehyd har en viss skade på menneskekroppen. Nå bruker de vanligvis glutaraldehyd-spraying. Desinfeksjonsmiddelet som brukes i sterile rom må steriliseres og filtreres gjennom en 0,22 μm filtermembran i et biologisk sikkerhetsskap.
6. Klassifisering av renrom
Renrom klassifiseres etter antall og størrelse på tillatte partikler per luftvolum. Store tall som "Klasse 100" eller "Klasse 1000" refererer til FED-STD-209E, som angir antall tillatte partikler på 0,5 μm eller større per kubikkfot luft. Standarden tillater også interpolasjon; for eksempel opprettholdes SNOLAB for et renrom i klasse 2000. Diskrete lysspredningsluftpartikkeltellere brukes til å bestemme konsentrasjonen av luftbårne partikler som er lik eller større enn en spesifisert størrelse på et spesifisert prøvetakingssted.
Desimalverdien refererer til ISO 14644-1-standarden, som spesifiserer desimallogaritmen til antall partikler på 0,1 μm eller større som er tillatt per kubikkmeter luft. For eksempel har et renrom i ISO klasse 5 maksimalt 105 partikler/m3. Både FS 209E og ISO 14644-1 antar at det er en logaritmisk sammenheng mellom partikkelstørrelse og partikkelkonsentrasjon. Derfor eksisterer ikke null partikkelkonsentrasjon. Noen klasser krever ikke testing for bestemte partikkelstørrelser fordi konsentrasjonen er for lav eller for høy til å være praktisk, men slike blindverdier bør ikke anses som null. Siden 1 m3 er omtrent 35 kubikkfot, er de to standardene omtrent likeverdige når man måler 0,5 μm partikler. Vanlig inneluft er omtrent klasse 1 000 000 eller ISO 9.
ISO 14644-1 og ISO 14698 er ikke-statlige standarder utviklet av Den internasjonale standardiseringsorganisasjonen (ISO). Førstnevnte gjelder for renrom generelt; sistnevnte for renrom der biokontaminering kan være et problem.
Nåværende reguleringsorganer inkluderer: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (tidligere standard, fortsatt i bruk). Drug Quality and Safety Act (DQSA) ble etablert i november 2013 for å håndtere dødsfall og alvorlige bivirkninger knyttet til legemiddelblandinger. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) etablerer spesifikke retningslinjer og policyer for formuleringer for mennesker. 503A overvåkes av autorisert personell (farmasøyter/leger) av statlige eller føderalt autoriserte etater. 503B er relatert til outsourcing-anlegg og krever direkte tilsyn av en autorisert farmasøyt og trenger ikke å være et autorisert apotek. Anlegg får lisenser gjennom Food and Drug Administration (FDA).
EUs GMP-retningslinjer er strengere enn andre retningslinjer og krever at renrom oppnår partikkeltellinger både i drift (under produksjon) og i ro (når ingen produksjon pågår, men rom-AHU-en er på).
8. Spørsmål fra nybegynnere i laboratoriet
(1). Hvordan går man inn i og ut av renrommet? Personer og varer går inn og ut gjennom forskjellige innganger og utganger. Folk går inn og ut gjennom sluser (noen har luftdusjer) eller uten sluser og bruker verneutstyr som hetter, masker, hansker, støvler og verneklær. Dette er for å minimere og blokkere partikler som bringes inn av personer som går inn i renrommet. Varer går inn i og ut av renrommet gjennom lastekanalen.
(2). Er det noe spesielt med renromsdesign? Valget av byggematerialer for renrom bør ikke generere partikler, så et generelt epoxy- eller polyuretanbelegg foretrekkes. Polerte rustfrie stål- eller pulverlakkerte sandwich-skillevegger og takpaneler i bløtt stål brukes. Rettvinklede hjørner unngås ved hjelp av buede overflater. Alle skjøter fra hjørne til gulv og hjørne til tak må forsegles med epoxyforsegling for å unngå partikkelavsetning eller -generering i skjøtene. Utstyret i renrom er designet for å generere minimal luftforurensning. Bruk kun spesiallagde mopper og bøtter. Møbler for renrom bør også være designet for å generere minimale partikler og være enkle å rengjøre.
(3). Hvordan velge riktig desinfeksjonsmiddel? Først bør en miljøanalyse utføres for å bekrefte typen forurensede mikroorganismer gjennom miljøovervåking. Neste trinn er å bestemme hvilket desinfeksjonsmiddel som kan drepe et kjent antall mikroorganismer. Før en kontakttidsdødelighetstest (reagensrørfortynningsmetode eller overflatematerialemetode) eller AOAC-test utføres, må eksisterende desinfeksjonsmidler evalueres og bekreftes å være egnet. For å drepe mikroorganismer i et rentrom finnes det vanligvis to typer rotasjonsmekanismer for desinfeksjonsmiddel: ① Rotasjon av ett desinfeksjonsmiddel og ett sporicid, ② Rotasjon av to desinfeksjonsmidler og ett sporicid. Etter at desinfeksjonssystemet er bestemt, kan en bakteriedrepende effekttest utføres for å gi et grunnlag for valg av desinfeksjonsmidler. Etter at den bakteriedrepende effekttesten er fullført, kreves en feltstudietest. Dette er et viktig middel for å bevise om rengjørings- og desinfeksjons-SOP-en og den bakteriedrepende effekttesten av desinfeksjonsmiddelet er effektive. Over tid kan tidligere uoppdagede mikroorganismer dukke opp, og produksjonsprosesser, personell osv. kan også endres, så standard prosedyrer for rengjøring og desinfeksjon må gjennomgås regelmessig for å bekrefte om de fortsatt er gjeldende i dagens miljø.
(4). Rene korridorer eller skitne korridorer? Pulver som tabletter eller kapsler er rene korridorer, mens sterile legemidler, flytende legemidler osv. er skitne korridorer. Generelt er farmasøytiske produkter med lavt fuktighetsinnhold, som tabletter eller kapsler, tørre og støvete, så det er større mulighet for betydelig krysskontamineringsrisiko. Hvis trykkforskjellen mellom det rene området og korridoren er positiv, vil pulveret slippe ut fra rommet inn i korridoren og deretter mest sannsynlig bli overført til neste renrom. Heldigvis støtter de fleste tørre preparater ikke lett mikrobiell vekst, så som en generell regel produseres tabletter og pulver i rene korridoranlegg fordi mikroorganismer som flyter i korridoren ikke kan finne et miljø der de kan trives. Dette betyr at rommet har et negativt trykk mot korridoren. For sterile (bearbeidede), aseptiske eller lav biobyrde og flytende farmasøytiske produkter, finner mikroorganismer vanligvis støttekulturer der de kan trives, eller i tilfelle sterile bearbeidede produkter, kan en enkelt mikroorganisme være katastrofal. Derfor er disse anleggene ofte designet med skitne korridorer fordi hensikten er å holde potensielle mikroorganismer ute av renrom.
Publisert: 20. feb. 2025